Durante los últimos años de la década de los cincuenta y hasta entrada la década de los sesenta, Isaac Asimov bajó sustancialmente su producción de ficción y cambió sus intereses hacia los ensayos. Entre «El Sol Desnudo» de 1957 y «Los Límites de la Fundación» de 1982, sólo publicó cuatro novelas, dos de las cuales fueron de misterio. En este mismo periodo, incrementó en gran medida su producción literaria en otras áreas, escribiendo casi siempre sobre temas científicos. El lanzamiento del Sputnik en 1957 despertó el interés del público sobre la ciencia, interés que los editores de Asimov le pidieron que cubriera con cuanto material fuera capaz de escribir. Al mismo tiempo, la revista mensual «Magazine of Fantasy and Science Fiction» le invitó a continuar su habitual columna, que había comenzado en la ya cerrada revista bimestral del mismo grupo, «Venture Science Fiction», especializada en la divulgación científica, y le dio a Asimov una completa libertad para publicar. La primera de las contribuciones a F&SF apareció en noviembre de 1958 y continuó desde entonces con otras 399 colaboraciones, hasta que su estado de salud le impidió seguir. Estas columnas, coleccionadas periódicamente en libros por su principal editor, Doubleday, ayudaron a Asimov a crearse una reputación como gran divulgador de ciencia y, según él, fueron sus únicas obras de divulgación que escribió en las que no tenía que suponer de sus lectores una completa ignorancia en los temas discutidos. La popularidad de su primer trabajo de gran envergadura, La «Guía de la Ciencia para el Hombre Inteligente», también le permitió desprenderse de gran parte de sus responsabilidades académicas y convertirse esencialmente en escritor a tiempo completo.

Asimov publicó La «Guía Asimov para la Biblia» en dos volúmenes que comprendían el Antiguo Testamento (1967) y el Nuevo Testamento (1969), y luego los combinó en un sólo volumen de 1.300 páginas en 1981. Lleno de mapas y tablas, la guía conduce a través de los libros de la Biblia en orden, explicando la historia de cada uno y las influencias políticas que les habían afectado, como también información biográfica sobre los personajes importantes.

También escribió bastantes ensayos sobre las convenciones sociales de su día, incluyendo "Thinking About Thinking" y "Science: Knock Plastic" (1967).

La gran variedad de información que cubren los escritos de Asimov llevaron a Kurt Vonnegut a preguntarle en una ocasión: «¿Cómo se siente sabiéndolo todo?». Asimov le respondió que él sólo sabía cómo se sentía al tener esta reputación de omnisciente: Inquieto (Ver «In Joy Still Felt», capítulo 10). En la introducción de su colección de historias «Slow Learner», el novelista estadounidense Thomas Pynchon admitió que obtenía en las obras de divulgación científica de Asimov y en el Diccionario de Inglés de Oxford todos sus conocimientos sobre la entropía.